减肥药能戒酒？对话朱英杰、陈子君：GLP-1类药物能降低饮酒动机和偏好_酒精_奖赏_行为
搜狐科技《思想大爆炸——对话科学家》栏目第154期，对话中国科学院深圳先进技术研究院研究员朱英杰、副研究员陈子君。
嘉宾简介：
朱英杰，中国科学院深圳先进技术研究院研究员，深圳市药物成瘾重点实验室主任；国家杰出青年基金获得者、深圳市国家级领军人才。主要研究方向为大脑奖赏环路及其在药物成瘾等神经精神疾病中的作用机制和干预策略研发。
陈子君，中国科学院深圳先进技术研究院副研究员，深圳市鹏城孔雀***高层次人才。主要研究方向为代谢信号与奖赏行为的相互调控机制，获得中国科学院特别研究助理、国家自然科学基金委等项目资助。
划重点：
1.GLP-1类药物并非仅通过改善体重或代谢状态间接降低饮酒，而是能够在中枢奖赏系统直接抑制酒精诱发的多巴胺信号，从而削弱酒精的奖赏效应。
2.所有成瘾行为最终都指向大脑同一个“奖赏系统”，这个系统原本负责驱动我们去追求美好的事物，而成瘾物质正是通过劫持这个系统产生作用。如果能间接调控这个系统，理论上就能影响各种成瘾行为。
3.接下来的研究重点是“成瘾和抑郁之间的关系”。通过探索大脑的神经环路、分子细胞机制，从而找到能阻断这种关联的方法，或者测试某些药物对这类人群是否有效。
出品｜搜狐科技
作者｜周锦童
在减肥圈，以司美格鲁肽为代表的GLP-1类药物早已是“封神”般的存在，它凭借着强大的抑制食欲和降糖效果，让全球数百万使用者轻松甩掉赘肉。
然而，这款早已“出圈”的药物，仍在不断解锁新的医学潜能。
中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所/深港脑科学创新研究院研究员朱英杰、副研究员陈子君团队联合多所高校及医院研究人员发现，这类药物不仅能降糖减重，还能抑制酒精成瘾，减少饮酒行为。
相关研究已发表在Neuron《神经元》期刊上。
GLP-1类药物是如何帮助戒酒的？具体机制是什么？这一发现对理解其他物质成瘾有什么借鉴意义？带着这些问题，搜狐科技对话了中国科学院深圳先进技术研究院研究员朱英杰和副研究员陈子君。
GLP-1类药物如何让小鼠“不想喝酒”
朱英杰首先分享了团队是如何关注到GLP-1类药物与酒精成瘾之间的关联的。
“我们团队在2024年报导了GLP-1类药物的减肥机制，以往对GLP-1类药物作用机制的研究大多集中在下丘脑，但我们发现大脑外侧隔核中的GLP-1R阳性神经元发挥了关键作用，这也是与奖赏相关的脑区。”
由于酒精也是通过激活大脑奖赏系统产生奖赏效应并导致成瘾的，所以朱英杰团队推测该类药物可能同样可以调控酒精摄入的行为，于是设计了实验验证。现在也有一些大型药企正在开展该类药物的大规模临床试验。
“我们的这个工作主要讲述的是GLP-1类药物降低了酒精的奖赏效率，简单来说就是吃完药喝酒没有那么嗨了，当然不排除另一种可能性，药物可能通过调控多巴胺系统，影响前额叶的冲动控制能力，从而帮助控制饮酒行为，这就不仅仅是奖赏了。”
目前酒精成瘾缺乏有效的药物干预手段，在朱英杰看来，GLP-1类药物在这一领域有很大的潜力。因为这个是已经上市的药，而且已经证明临床效果比较好，虽然有一些副作用，但整体是安全可控的。
因此，这款药品在后端的表现会非常出色，而他们团队主要工作还是在前端进行科学原理的探索。
此外，陈子君还介绍了小鼠实验。开始小鼠需要做一些任务，比如poke（戳）一个小洞才可以获得酒精的奖赏，开始它乐此不疲地反复戳洞。
但在使用了GLP-1类药物（利拉鲁肽）后小鼠不仅饮酒量明显下降，而且为了获取酒精所付出的努力也显著减少，甚至不再愿意进行此类操作；此外，在自由选择饮水或酒精的情况下，药物还使小鼠对酒精的偏好从原本可能高达90%的摄入比例大幅下降。
“总体来看，GLP-1类药物显著降低了小鼠的饮酒动机和饮酒偏好。”陈子君如是说。
研究***用了一系列技术来破解环路机制：首先通过小鼠行为学模型来确认GLP-1类药物能显著降低饮酒行为；接着利用转基因敲除小鼠全身去除GLP-1受体，发现药物失去作用，从而验证了受体的必要性；然后通过病毒介导的脑区特异性表达，在全身敲除的背景下仅在外侧隔核等目标脑区重新表达受体，使药物效果恢复，从而定位关键脑区。
最后结合光遗传学、化学遗传学以及膜片钳等技术，精细地激活或抑制特定脑区的神经元，直接操纵神经环路并观察饮酒行为变化。可以说，这些技术从行为到受体、从脑区到环路，系统解析了药物调控饮酒行为的神经机制。
“我们利用膜片钳技术来观测到神经细胞对GLP-1类药物的电活动响应，我们还用了北大李毓龙教授团队开发的多巴胺探针来检测酒精诱发的多巴胺释放情况。”朱英杰补充道。
结果发现，正常情况下小鼠喝酒或注射酒精后会引发多巴胺释放（这是经典的奖赏信号），但给予GLP-1类药物后，多巴胺释放的幅度显著下降，说明该药物并非仅通过改善体重或代谢状态间接降低饮酒，而是能够在中枢奖赏系统直接抑制酒精诱发的多巴胺信号，从而削弱酒精的奖赏效应。
对理解其他物质成瘾或行为成瘾有借鉴意义
不过，陈子君称当前使用的GLP-1类药物利拉鲁肽产生的改变只是暂时性的，给药大概24小时后，效果就会回到基线水平。但这正好说明药物代谢后作用就消失，也是药物安全性的表现。
“GLP-1类药物在不断进步，有效时间也越来越长，我们使用的算是二代药物，它的作用时间是一天，但像司美格鲁肽、替尔泊肽等药物可以一周打一次，理论上打一针可以让小鼠一周内饮酒量都下降，不过这方面的实验我们还没有开展。”陈子君如是说。
理论上来说，GLP-1类药物还可以与传统的心理行为干预、纳曲酮等药物联合使用。但因为不同患者一致性有很大区别，每个人喝酒的情况都不完全一样，所以各种综合的方式都是需要的，联合效果会不会更好也是未来值得探索的问题。
不仅如此，这一发现对理解其他物质成瘾或行为成瘾也有借鉴意义。
朱英杰解释道：“因为所有成瘾行为最终都涉及到大脑‘奖赏系统’的功能紊乱，这个系统原本负责驱动我们去追求美好的事物，而毒品等其他成瘾物质正是通过劫持这个系统产生作用。如果能间接调控这个系统，理论上就能影响各种成瘾行为。”
“在我们文章发表后几周，美国团队也报道了这个药品对可卡因成瘾有治疗缓解作用，此外，一些用动物模型做研究的一些文章，也证实了该药物对尼古丁和***类成瘾同样有效。”陈子君补充道。
这项研究从2022年底开始进行，到文章发表时大约用了四年的时间，但这建立在实验室此前对外侧隔核脑区以及药物成瘾长达十余年的长期研究基础之上。
谈及研究中最大的技术瓶颈时，陈子君表示：“研究的核心是外侧隔核脑区内部两个不同亚区之间的神经连接，但这两个亚区距离非常近，属于精细结构，需要极高的操作精度来研究它们之间的突触联系。我们主要***用了膜片钳技术，并结合多种精细的实验操作，才克服了这一高精度的空间定位难题，花费了大量的时间。”
继续解码大脑奖赏系统，探寻成瘾抑郁关联
朱英杰的研究重点之一是毒品、新精神活性物质以及青少年滥用处方药等问题。他称国家层面已经列管了不少新出现的滥用物质如新精神活性物质和处方药。他的实验室则致力于理解这些物质成瘾的大脑机制并开发相应的干预策略。
他的另一个研究方向则是基于对成瘾机理的理解，开发新型的非成瘾性止痛药物。现在临床镇痛严重依赖于阿片类药物，如***、芬太尼等，容易导致滥用和成瘾。美国阿片危机每年会造成约8万人的死亡。
目前他和团队也在进行一些非阿片类的候选止痛药物研究，希望未来能推动上市，造福患者。
谈及研究初衷，朱英杰称自己最开始就是对大脑怎么工作的十分感兴趣，想弄明白学习记忆、情感究竟是怎么回事，后来就慢慢聚焦到了大脑的“奖赏系统”上。
这方面的研究具有现实意义，有些人感受不到快乐就会抑郁，有些人为了过度追求奖赏刺激就会***、酗酒。所以他想基于对大脑的理解，去开发一些能帮到这些人的方法，比如药物、神经调控或者心理行为干预等，这也是他一直努力的方向。
接下来他和团队要研究的一个重点是“成瘾和抑郁之间的关系”。比如很多人因为生活不顺，遇到挫折而“借酒浇愁”，他们想探索大脑的神经环路、分子细胞机制是什么，从而找到能阻断这种关联的方法，或者测试某些药物对这类人群是否有效。
对话最后，朱英杰也分享了他的一些建议：“我们一定要保留好奇心，这是在科研中钻研问题的驱动力，如果没有兴趣，只是为了学位、文章是坚持不久的。”
“科研中会遇到许多问题，有很多沮丧的时刻，就像朱老师说的那样，保持好奇心才会有自驱力，愿意做这个事情，也会从里面得到很多乐趣，有了乐趣之后也是一个正向反馈，就会一直想去做这个事情，获得更多的奖赏。”陈子君如是说。返回搜狐，查看更多
